Раскрытие сюжета Resident Evil: Zero

Главная особенность Resident Evil Zero — нововведение под названием «partner zapping» — позволяющее не выбирать, как это было прежде, одного главного персонажа и проходить им (или ею) всю игру, а контролировать обоих персонажей в течение всей игры, в любой момент переключая управление с одного персонажа на другого.

Оба персонажа могут двигаться вместе, при этом ведомым будет управлять компьютер; либо они могут разделиться, чтобы в одно и то же время обыскать разные локации. В игре встречается несколько головоломок, успешное разрешение которых возможно лишь при таком способе управления. Каждый из персонажей имеет свои особенности: Ребекка — медик, и способна приготовлять лекарственные препараты из найденных трав. Кроме того, она может проникать в труднодоступные места, однако, её здоровье слабее. Билли может переносить тяжёлые предметы, имеет в арсенале зажигалку, обладает большим, чем Ребекка, здоровьем, но не способен смешивать травы.

Также в игре упразднена традиция, когда все найденные предметы можно сложить на хранение в ящик, доступ к которому имеется в течение всей игры. Теперь игрок может в любом месте выбросить что-либо из своего инвентаря чтобы освободить место для вновь приобретаемого предмета. В дальнейшем выброшенный предмет можно снова подобрать, а карта игры подсказывает, где и какие предметы брошены.

23 июля 1998 года, команда «Браво» спецотряда «S.T.A.R.S.» (Special Tactics And Rescue Service — Спецотряд по Тактическим и Спасательным Операциям) направлена для расследования громкой серии убийств, произошедших в Арклейских горах — пригороде Раккун-сити. По пути к месту расследования, у вертолёта, в котором летела команда полицейских, отказывает двигатель, и он падает в лес. К счастью, в крушении никто серьёзно не пострадал. Продолжив движение пешком, команда натыкается на перевёрнутый внедорожник военной полиции, в котором обнаруживаются тела двух офицеров со странными следами на телах. Согласно найденным документам, машина перевозила преступника, бывшего военного, виновного в убийствах, к месту казни. Далее команда решает разделиться, чтобы расширить район поисков. Фельдшер группы, Ребекка Чемберс набредает на остановившийся посреди леса поезд…

Ребекка обнаруживает, что остановившийся экспресс кишит заражёнными людьми — зомби. Пережив первый кошмар от встречи с ними, она находит выжившего человека — парня по имени Билли Коэн, бывшего морского пехотинца, которого перевозила найденная в лесу машина. Теперь Ребекка и Билли становятся одной командой и следуют дальше вместе, защищаясь от атакующих монстров: зомби, мутировавших собак, пиявок и огромного мутанта-скорпиона. Внезапно поезд начинает движение и набирает опасную скорость. Ребекка и Билли используют стоп-кран и покидают состав. Перед ними предстаёт заброшенный научно-исследовательский комплекс.

Двое персонажей обходят подземный комплекс, отражая атаки существ, появившихся в ходе экспериментов корпорации «Umbrella»: мутировавших насекомых, пауков и приматов. В ходе прохождения, Коэн рассказывает о своём прошлом. Его отряд против собственной воли был отправлен на уничтожение ни в чём неповинных гражданских лиц в африканской деревушке, в охваченной гражданской войной стране. Вскоре стало известно, что приказ уничтожить гражданских основывался на ложной информации, а значит, являлся преступным.

Затем Ребекка и Билли узнают, что бывший хозяин комплекса, Джеймс Маркус, при участии Озвелла Е. Спенсера и Эдварда Эшфорда сделали фундаментальное открытие — вирус-прародитель. Смешав открытый ими вирус с вирусом Эбола, они получили агент, способный вызывать немедленную мутацию заражённого организма. Единственным серьёзным недостатком вируса была крайне высокая светочувствительность, губительная для вируса. Изначально Эфшорд хотел применять открытый ими вирус в медицине, используя его мощные регенеративные свойства, но после его смерти Спенсер и Маркус принялись изучать возможности применения вируса в качестве биологического оружия. Скомбинировав вирус с ДНК пиявки, они получили Т-вирус, превращавший заражённых в зомби.

Одолев в решающем поединке гигантскую летучую мышь, Билли Коэн подвергается атаке заражённого Т-вирусом примата и пропадает в подземелье комплекса. Ребекка отправляется на его поиски, и встречает другого члена команды «Браво» — командира Энрико Марини. Расставшись с Энрико, она сражается с освободившимся Тираном, а затем находит пропавшего Билли.

Сразившись с Тираном, Билли и Ребекка встречают Маркуса. Он рассказывает им, что ни Альберт Вескер, ни Уильям Биркин не имеют никакого отношения к вырвавшемуся на свободу вирусу, который погубил железнодорожный экспресс и особняк в горах. Вся вина лежит на нём, Маркусе, работавшем на корпорацию «Umbrella» до того момента, пока его не убили Вескер и Биркин по приказу Спенсера. Умирая, Маркус внедрил в своё тело заражённую Королевскую пиявку, что позволило ему «воскреснуть» и сохранить память о своей прежней жизни. Теперь Маркус превратился в массу пиявок, которая принялась преследовать героев. Биркин активировал систему самоуничтожения, а Ребекка и Билли вступили в финальное сражение с Королевской Пиявкой. Одолеть монстра им помог яркий свет только что взошедшего солнца, чьи лучи упали через открытый сдвижной потолок лаборатории. Ребекка бросила Билли револьвер, а последний прикончил Королевскую Пиявку.

Комплекс взрывается, Ребекка и Билли выбегают на вершину скалы, откуда открывается вид на особняк Спенсера, в котором произойдут события первой части Resident Evil. Герои отдают друг другу воинскую честь. Ребекка заявляет, что отныне Билли Коэн официально числится погибшим. Каждый идёт своей дорогой, Ребекка — по направлению к особняку, в надежде узнать о судьбе членов команды «Браво». Но это уже события первой части Resident Evil…